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SQUID-Magnetometrie an biogenen Nanomagneten

Eisen im Gehirn

Biomineralisierte Nanomagnete aus 5Fe2O3⋅9H2O, γ-Fe2O3, Fe3O4, eingebettet in Proteinhüllen („Ferritin"), stellen den Ursprungstypus von Eisenablagerungen im menschlichen Körper dar. Eisenatome unterschiedlichen Valenz-Zustandes (Fe(II), Fe(III)) gebunden in Molekülkomplexen spielen eine wichtige Rolle für den Eisenstoffwechsel. In der Magnetresonanz-Tomographie erhöhen Eisenoxid-Teilchen den Bildkontrast. Für Anwendungen der „Hyperthermie" in der Krebs-Therapie dienen diese Teilchen als lokale Hitzequellen zum Ausbrennen von Tumorzellen. Eisenablagerungen im menschlichen Gehirn führen zu neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson. Suszeptibilitäts-Mapping im Magnetresonanzbild zeigt die räumliche Verteilung von Eisenablagerungen im Gehirn auf, gestattet aber nicht, den absoluten Eisengehalt zu bestimmen. In Kooperation mit der Medizinischen Universität Graz (Universitätsklinik für Neurologie) untersuchen wir die magnetischen Eigenschaften von post-mortem Gehirnproben mittels SQUID-Magnetometrie, welche eine Nachweisgenauigkeit von Eisen in Mikrogramm pro Gramm Gehirngewebe erlaubt.

Eisen im menschlichen Körper spielt eine lebenswichtige Rolle: Es ist - eingebaut in die Komplexverbindung Häm, das dem Bluteiweiß Hämoglobin seine rote Farbe verleiht  - für den Sauerstofftransport im Blut verantwortlich und aktiviert viele Enzyme. Von den 3-5 g Eisen zirkulieren etwa zwei Drittel gebunden in roten Blutkörperchen im Blutkreislauf, und müssen für den Tagesbedarf zu einem Anteil von etwa 12 Milligramm pro Tag erneuert werden. Eisen ist neben Silizium und Aluminium eines der am häufigsten vorkommenden Elemente in der Natur. Je nach Ladungszustand hat das Element unterschiedliche magnetische  Eigenschaften: Die wasserhältige Verbindung mit Sauerstoff [FeO/Fe2O3/H2O] ist allgemein als rotbrauner Rost bekannt, während die kristalline Mischverbindung Fe(II)Fe(III)2O4, Magneteisenstein (Magnetit), als ältester Magnetwerkstoff schon seit der Antike verwendet wird.

 

Trotz des häufigen Vorkommens ist Eisen in Form von freien Eisenionen im menschlichen Körper extrem schwach löslich. Bei Störung des Eisenhaushalts kommt es bei Eisenmangel zu schweren Anämien, Hautblässe und Müdigkeitserscheinungen, bei Überschuss ist Eisen toxisch. Für den täglichen Abbau des Eisens und seiner Erneuerung im menschlichen Körper muss das Eisen auch mobilisiert werden, was durch „Transferrin“ über Komplexbildung mit organischen Molekülen (Proteinen) für den interzellularen Transport von Eisen bewerkstelligt wird. Für die  intrazellulare Speicherung und Entsorgung wird Eisen als Eisenoxid in einer Protein-Schutzhülle („Ferritin“, „Hämosiderin“) konserviert, in der Leber und Milz zwischengelagert, um schließlich über den Darm ausgeschieden zu werden. Obwohl die natürliche Biomineralisation von Ferritin (ein proteinisierter Magneteisenstein mit einem Durchmesser von nur 8 Millionstel Millimeter) noch nicht ganz verstanden ist, imitiert die moderne medizinischen Diagnostik  die Natur durch Infiltration von künstlichen Magnetit-Teilchen durch Markieren mit Target-Molekülen, um sie gezielt zu  Krankheitsherden (Tumoren) zu transportieren. Sie ersetzen z.B. das bis dato verwendete Gadolinium als Kontrastverstärker für die Bildgebung in der Magnetresonanz-Tomographie (MRT) oder können als kleine „Transformatormagnete“ durch ein äußeres magnetisches Wechselfeld weit über die Körpertemperatur erhitzt werden. Dies wird in der „Hyperthermie“ zum lokalen Ausbrennen von Tumorzellen eingesetzt, ohne gesundes Nachbargewebe zu stark zu lädieren.

Abbildung 1: Links: Histologischer Schnitt durch ein menschliches Gehirn mit anatomischen Regionen mit hohen (A: Globus Pallidus, B: Putamen, C: Nucleus Caudate) und geringen Eiseneinlagerungen (D: Corpus Callosum, E: frontale weiße Substanz). Rechts: Korrespondierendes in-situ MRT-Bild (zur Verfügung gestellt von der Univ. Klinik für Neurologie, Meduni Graz)

Es zeigte sich, dass man mit temperaturabhängiger MRT unterschiedliche Eisenkonzentrationen in den verschiedenen Partien des Gehirns nachweisen kann, und dass der Eisengehalt offensichtlich mit dem Erscheinungsbild neurologischer Krankheiten korreliert. Da mittels MRT eine genaue Lokalisierung der Eiseneinlagerung möglich ist, wird in der gegenständlichen Studie untersucht, durch eine temperaturabhängige MRT-Kontrastmessung auch noch den Eisengehalt zu quantifizieren. Für eine Eichung der Eisenmenge wurden tiefgekühlte Gewebsproben mit hochauflösender SQUID-Magnetometrie temperaturabhängigen Messung bis zu Temperaturen nahe dem absoluten Nullpunkt (1,7 K) unterzogen. Die Proben wurden dazu in einem magnetisch sauberen Probenhalter unter Flutung mit Heliumgas einem hohen Magnetfeld (bis 7 Tesla) ausgesetzt und mittels eines SQUID-Sensors die Magnetisierung mit höchster Auflösung gemessen. Die Methode erlaubt die Bestimmung von Eisengehalten im Spurenbereich (mg/kg), ohne die Probe zu zerstören. Da die Messung quasi-statisch erfolgt, liefert sie gegenüber der Relaxationszeitmessung mittels MRT (die bei 200 MHz erfolgt) zusätzliche Informationen über den Bindungszustand von Eisen an Sauerstoff im Gewebe, und somit über die funktionelle Wirkung des Eisens und dessen Oxide.  Die Abbildung 2 zeigt als Beispiel den bei Temperaturen des flüssigen Heliums (siehe Label „SQUID“) enorm verstärkten Magnetismus des Eisens (wenige Mikrogram pro Probe), der sich deutlich vom diamagnetischen Hintergrund des Myelin-Gewebes abhebt. Trotzdem bleibt eine leichte Temperaturvariation auch bei Raumtemperatur übrig (siehe Label „MRT“ in Abbildung 2), wenn auch in der Abbildung nicht sichtbar, aber dennoch ausreichend für einen temperaturabhängigen MRT-Kontrast. Dadurch werden möglicherweise  in Zukunft krankheitsbedingte Veränderungen des Eisen-Metabolismus im Gehirn lokalisierbar.

Abbildung 2: Während mittels SQUID-Magnetometrie eine genaue ex-situ Quantifizierung des Eisengehalts in Gehirnproben bei tiefen Temperaturen ermöglich wird, erlaubt das in-vivo Kontrast-Bild einer MRT-Aufnahme trotz des bei Raumtemperatur schwachen Temperaturgangs ebenfalls Rückschlüsse auf den Eisengehalt, der mittels SQUID-Messungen kalibriert werden kann. Die Ermittlung des Eisengehalts ist für die neurologische Funktion des Gehirns und etwaige Krankheitserscheinungen von großer Bedeutung.

Um die Ergebnisse der SQUID-Magnetometrie mit einer weiteren unabhängigen Messmethode zu vergleichen, wurden die Hirnproben mit einem Mikrowellen-unterstützten Druckaufschluss in Lösung gebracht und mit der induktiv gekoppelten Argon-Plasma-Massenspektrometrie  am Institut für Chemie der KFUG (Dr. GÖSSLER)  nachvermessen. Es zeigte sich eine hervorragende Übereinstimmung der bestimmten Eisenmassen in den jeweiligen Gehirnzonen.

Die Auswertung der magnetischen Eigenschaften erfordert eine grundlegende Expertise auf dem Gebiet des Nanomagnetismus, der chemischen Wechselwirkung von „Biopolymeren“ mit anorganischen magnetischen Oxiden und der Dynamik des Relaxationsverhaltens in der Nuklear-Magnetischen Resonanz, die die Grundlage für die Magnetresonanztomographie darstellt. „Rostbildung“ von Eisen, d.h. die Oxidation von Eisen, muss also im Nanometermaßstab durchaus kein Degradationsphänomen darstellen, sondern erlaubt interessante Einsichten, wie neurophysiologische Vorgänge, die durch Magnetismus begleitet werden, zu bestimmten Auswirkungen im neurologischen Krankheitsbild eines Patienten führen.

 

Kontakt

Ao.Univ.-Prof. Dr.phil.

Peter Knoll

Institut für Physik

Telefon:+43 316 380 - 5220, 8574

Univ.-Prof.i.R. Dr.phil.

Heinz Krenn

Telefon:+43 316 380 - 5188

Ao.Univ.-Prof. Mag. Dr.rer.nat.

Guenther Paltauf

Telefon:+43 316 380 - 8556

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